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非编码RNA也有功:能调控免疫系统的“进”与“退”

西宁网 时间:2020-05-21 20:48:11 来源:龙侠资讯网

  在人类基因组中95%的基因并不编码蛋白质,其他物种也有大量的非编码基因。这些DNA不会被编码成蛋白质,却又会转录出非编码RNA,它们对生命活动起什么作用?是进化的冗余还是神秘的缓存?

  《细胞》杂志近日刊登中国工程院院士曹雪涛团队的研究论文,他们发现一种全新非编码RNA分子。该分子能够调控免疫系统的“进”与“退”,这是此前学术界从未认识和证明的。

  “由于长链非编码RNA(lncRNA)丰度低,业界对其功能争议很大。”浙江大学生命科学研究院教授徐平龙在此前接受采访时评价道,但此次发表的研究严谨地鉴定了所发现的一种全新lncRNA是有功能的,即能够进行免疫调控,而曹雪涛院士正是这一机制的主要开拓者之一。

  大海捞针 从浩淼细胞中层层筛选而出

  细胞虽小,却瀚如乾坤。寻找一个不知道存不存在的RNA分子,如大海捞针。

  到哪里找线索?病毒感染给了曹雪涛启示。谈到为什么会从病毒这个“敌人”的角度考虑。曹雪涛讲道:“我们中国文化讲,阴中有阳、阳中有阴,这是外国人很难理解的。这一哲理指导我们对免疫系统的理解就是,激活和抑制很可能会交融在一处,那么我们就从这个"交融点"突破解题。”

  既然体内蛋白能够识别外来的病毒RNA,能不能识别体内自身RNA呢?

  科学界大部分认为不能。“免疫系统拥有识别"自我""非我"的能力,就好像边境卫士,对外来的侵害反应敏感,对辖内"居民"熟视无睹。”曹雪涛院士团队成员之一、中国医学科学院基础医学研究所教授姜明红说,“但是曹老师并不这么看,他说,究竟是不是熟视无睹,你要证明才行。”

  在中国传统哲理思想的指引下,曹雪涛锁定了一个已知的关键蛋白——“RIG-I”,求证这个能与病毒RNA结合的蛋白,会不会和体内自身的RNA分子结合。

  RIG-I很像一个分子水平的“老鼠夹子”,2011年有科学家解析了这个蛋白的分子结构,发现“老鼠(病毒RNA)”没来的时候,夹子合着,两头的结构域相互作用,蛋白处于“闭合”状态;一旦“老鼠”来了,与夹子的一头结合,另一头就会“弹开”,蛋白遂处于激活状态。而这样的构象变化,会引发细胞合成出关键的抗病毒分子——干扰素,干扰素分泌后被周围细胞接受,引发抗病毒的“连锁反应”。

  研究团队通过紫外加强RNA结合蛋白免疫沉淀(UV-RIP)的方法,将“老鼠夹子”和它猎捕的“老鼠”同时从细胞中分离出来。随后通过蛋白质变性等方法,把“老鼠夹子”过滤掉,就获得与RIG-I结合的所有RNA。

  夹子“钓”上来的所有RNA中,有没有未被发现的有功能的lncRNA呢?

  将“捞针”的范围锁定夹子“钓”上来的RNA后,团队又通过设计对应的干扰实验继续缩小范围,即看究竟哪个RNA被封杀之后,免疫活动不再被抑制。功能筛选帮助团队锁定了一批备选者并列出“排名”。排名靠前的RNA分子,且与特定信号通路相关的lnc-Lsm3b被锁定,一个新的RNA分子从浩淼的小鼠巨噬细胞中经过层层筛选被“打捞”上来,并获得了确切的序列。

  团队后续开展了多角度的证明工作,如通过干扰、敲除、过度表达等技术,反复证明lnc-Lsm3b能够在病毒感染的细胞中,通过“分子诱饵”的方式锁定RIG-I,使其不与病毒RNA结合。

  海量实验 顶级期刊的尖锐难题被逐个攻克

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